附件：胰島素測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第8號）.doc

胰島素測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對胰島素測定試劑注冊申報資料的準備和撰寫，同時為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對胰島素測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并根據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審評人員使用的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系以及當(dāng)前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

胰島素測定試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對人血清、血漿或其他體液中的胰島素（Insulin，以下簡稱INS）進行體外定量檢測的試劑。本指導(dǎo)原則適用于以酶標記、（電）化學(xué)發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法標記抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測人INS的免疫分析試劑，不適用于以膠體金或其他方法標記的定性或半定量測定的INS試劑、以放射性同位素標記的各類INS放射免疫或免疫放射測定試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），INS測定試劑是用于激素檢測的試劑，管理類別為二類。本指導(dǎo)原則適用于進行首次注冊申報和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、申報注冊產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的異同方面進行介紹。綜述資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及輔助診斷的臨床適應(yīng)證背景情況

（1）胰島素的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)、功能，在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和具體存在形式等。胰島素在正常和病理狀態(tài)下的水平特點，不同類型疾病、不同人群（如有，例如年齡、性別等）的胰島素水平差異。詳細說明測定胰島素水平對相關(guān)疾病的臨床指導(dǎo)意義。

（2）說明哪些因素（例如飲食、藥物、干擾物質(zhì)等）影響胰島素水平，對檢測造成的影響。

（3）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實驗室診斷方法等。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理、主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點，質(zhì)控品定值、校準品的制備方法及溯源情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說明

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價

5.同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況，相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

6.參考文獻。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

1.測定試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。若抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，申請人對該抗體技術(shù)指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關(guān)的驗證，同時確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標準；若為申請人外購，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來源、克隆號（如有）、貨號（如有）、外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對固定，不得隨意更換。

2.其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如包被板、反應(yīng)緩沖液等。申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標的要求并確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)，確定質(zhì)量標準。若為外購，應(yīng)提供外購方名稱并提交外購方出具的檢驗報告。

3.校準品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。申請人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ISO 17511：2003《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》提供校準品的溯源性文件，校準品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國家標準品或國際標準品（如適用）。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

生產(chǎn)工藝主要指各組分制備工藝的研究，包括試劑的配方和工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)等。反應(yīng)體系主要包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件等確定的依據(jù)，以及校準方法、質(zhì)控方法。

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。

3.樣本采集及處理，樣本要求：應(yīng)充分考慮樣本的穩(wěn)定性等因素，提供樣本采集處理和樣本要求的最佳條件。

4.抗體包被/標記工藝研究：申請人應(yīng)考慮如包被緩沖液（類型、pH）及其添加量、抗體濃度、時間、穩(wěn)定性等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。

5.體系反應(yīng)條件確定：申請人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

6.體系中樣本與試劑的加樣方式及其添加量確定：申請人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過試驗確定最佳的樣本與試劑的添加方式及其添加量。若樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（校準品、標記物、底物等）的研究資料。

7.不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、質(zhì)控標準、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。建議選擇不少于3批產(chǎn)品對分析性能指標進行研究：外觀、裝量（凍干組分可不包含該指標）、空白限、準確度、特異性、線性、精密度等，具體研究方法建議參考美國臨床實驗室標準化協(xié)會相關(guān)的批準指南（CLSI—EP）或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件。

對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書“適用儀器”項中所列的所有型號儀器的性能評估資料（主要性能）。若產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格且不同包裝規(guī)格間存在性能差異，則需要提供每個包裝規(guī)格在不同型號儀器上的評估資料；如已驗證不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說明。

1.準確度

（1）與國家標準品（或國際標準品）的比對分析

準確度的評價可采用與國家標準品（或國際標準品）的比對分析。用試劑盒緩沖體系將胰島素國家（或國際）標準品配制成與試劑盒校準品相應(yīng)的（一般應(yīng)不少于5個）濃度點，試劑盒校準品與相應(yīng)的國家（或國際）標準品同時進行分析測定，每點平行測定不少于2次，用雙對數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計算兩條劑量—反應(yīng)曲線的斜率和效價比，兩條劑量—反應(yīng)曲線應(yīng)不顯著偏離平行（t檢驗）；以國家（或國際）標準品為對照品，試劑盒內(nèi)校準品的實測值與標示值的效價比應(yīng)在0.900—1.100之間。

（2）與國家標準品（或國際標準品）的偏差分析

在試劑盒的線性范圍內(nèi)，配制2—3個不同濃度的國家標準品（或國際標準品）進行復(fù)孔檢測，計算每個濃度測定值的平均值M，根據(jù)公式：測量偏差=（M-理論值）/理論值×100%，分別計算各濃度的相對偏差，應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。

（3）與企業(yè)準確度質(zhì)控品的偏差分析

分析方法同（2）。

2.空白限

空白限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或校準品稀釋液）進行至少10次重復(fù)檢測，計算所得信號值均值（x）和標準差（SD），將（x+2SD）帶入劑量—反應(yīng)曲線，計算出的濃度值即為空白限?？瞻紫迲?yīng)不高于2.0mIU/L。

3.線性范圍與線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。線性范圍的下限不高于5.0mIU/L，線性范圍的上限不低于160mIU/L。

線性可使用試劑盒校準品進行驗證，用雙對數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。也可以取INS國家（或國際）標準品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說明書聲稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话銘?yīng)不少于5個）濃度點，建立相應(yīng)的擬合曲線，其線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。

4.精密度

精密度的評估應(yīng)使用2—3個濃度水平的質(zhì)控品或樣本進行測定，濃度宜包括醫(yī)學(xué)決定水平附近的濃度值。

一般包括分析（批）內(nèi)精密度、批間精密度的評價。

（1）分析內(nèi)精密度：同一批次的測定試劑對線性范圍內(nèi)的2—3個濃度的質(zhì)控品或樣本進行重復(fù)測定不少于8次，計算測量結(jié)果的平均值（x）和標準差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)（CV），手工操作試劑盒質(zhì)控品或樣本測定結(jié)果的CV值應(yīng)不大于15.0%，全自動免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品或樣本測定結(jié)果的CV值應(yīng)不大于8.0%。

（2）批間精密度：用不少于3個批次的測定試劑對線性范圍內(nèi)2—3個濃度的質(zhì)控品或樣本進行獨立分析，計算3批測量結(jié)果的平均值（x）和標準差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)（CV），CV值應(yīng)不大于20.0%。

5.分析特異性

（1）交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他蛋白質(zhì)激素等的驗證情況，應(yīng)至少驗證與胰島素原（Pro-Insulin）和C-肽（C-Peptide）的交叉反應(yīng)情況，其中胰島素原濃度不低于10ng/mL，C-肽濃度不低于20ng/mL，在胰島素測定試劑盒上的測定結(jié)果應(yīng)不高于3.0mIU/L。

（2）干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如對高脂、黃疸、溶血、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子的研究（結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴重等模糊表述）。

6.鉤狀（Hook）效應(yīng)（如適用）

說明不會產(chǎn)生Hook效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究。每個濃度重復(fù)3份，對Hook效應(yīng)進行合理的驗證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對Hook效應(yīng)的研究結(jié)果。

7.抗凝劑的影響（如適用）

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行對比實驗研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本（不同抗凝劑至少20例），應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。

8.方法學(xué)比對（如適用）

采用參考方法或國內(nèi)外普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比，與擬申報試劑同時檢測同一批樣本（至少40例），從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如果偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人樣本測定結(jié)果基本相符，擬申報試劑與參比方法相比，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

性能指標的評價方法并無統(tǒng)一的標準可依，可根據(jù)不同的試劑特征進行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實驗方法可以參考相關(guān)的CLSI—EP文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件。

（五）參考區(qū)間確定資料

指參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法以及詳細的試驗資料。樣本來源應(yīng)考慮不同年齡、性別等因素。建議參考CLSI EP28—A3C。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，即申報試劑的穩(wěn)定性研究和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，如組分為凍干粉，應(yīng)有復(fù)溶穩(wěn)定性研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

后者主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效性驗證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，從而確認不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書“儲存條件及有效期”和“樣本要求”兩項中分別進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

1.臨床試驗研究方法

選擇境內(nèi)已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進行比較研究試驗，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效。盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍和參考區(qū)間等性能接近的同類產(chǎn)品作為對比試劑。

2.臨床試驗機構(gòu)的選擇

（1）應(yīng)在至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。

（2）臨床試驗機構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗所需的各類樣本，實驗操作人員有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和對比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性和可重復(fù)性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床試驗機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法及樣本隨機分配以保證試驗結(jié)果的客觀性。臨床試驗中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應(yīng)符合基本的統(tǒng)計學(xué)要求。各臨床試驗機構(gòu)選用的對比試劑應(yīng)一致，對比試劑適用機型的檢測結(jié)果經(jīng)評估如無明顯差異后選用，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

4.研究對象選擇

4.1臨床試驗樣本量的確定：申請人或臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的臨床預(yù)期用途和該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。

4.1.1臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。在建立病例納入標準時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質(zhì)的標本，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽性樣本以及其他可能產(chǎn)生交叉的樣本等，以從臨床角度驗證試劑的特異性。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。總體樣本數(shù)應(yīng)不少于200例。適用于多種樣本類型的產(chǎn)品，若樣本之間具有可比性，應(yīng)完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，同一受試者不同樣本類型之間的比較不少于100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗機構(gòu)完成。

4.1.2應(yīng)考慮樣本量的分布，各臨床試驗機構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對均衡。

4.2樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測范圍，盡可能均勻分布。盡可能使不少于30%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，如果超出線性范圍上限的，建議稀釋后再做。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，推薦統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人選擇線性回歸分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

6.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

6.1臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構(gòu)選擇、主要研究人員簡介等基本情況介紹。

6.1.2樣本納入/排除標準、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標準。

6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

6.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。

6.2具體的臨床試驗情況

6.2.1考核試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。

6.2.2對各臨床試驗機構(gòu)的病例數(shù)、病種分布情況進行匯總，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

6.2.3質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。

6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的復(fù)核等。

6.3統(tǒng)計學(xué)分析

6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、試驗過程中是否涉及對方案的修改。

6.3.2定量值相關(guān)性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中y是考核試劑結(jié)果，x是對比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

6.3.3討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床試驗有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

根據(jù)YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄D對該產(chǎn)品已知或可預(yù)見的風(fēng)險進行判定，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。下面就技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標等相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

注：如標準有更新，以最新標準為準。

2.主要性能指標

作為定量檢測試劑，應(yīng)主要包括以下性能指標：外觀、裝量、準確度、線性、空白限、精密度、特異性、穩(wěn)定性等。各性能指標應(yīng)不低于YY/T 1250—2014《胰島素定量標記免疫分析試劑盒》的要求。

（十）注冊檢驗報告

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、檢驗方法、檢驗結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的編寫應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求。境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求并結(jié)合胰島素本身的特點，對胰島素測定試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.預(yù)期用途

產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)描述為：本產(chǎn)品用于體外定量檢測人血清或血漿或其他體液中胰島素的濃度。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的臨床研究情況進行確認。若用于特殊受試人群的檢測，應(yīng)明確說明。

簡要介紹胰島素和本產(chǎn)品評價胰島β細胞分泌功能的臨床意義。

2.檢驗原理

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

3.主要組成成分

3.1說明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量等信息，涉及的英文縮寫應(yīng)全部以中文表述。

3.2對于多組分試劑，應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

3.3如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息，如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

3.4對于產(chǎn)品中未包含但對該試驗必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法以及其他相關(guān)信息。

3.5盒中如果包含校準品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，并應(yīng)注明校準品的定值及其溯源性；注明質(zhì)控品的靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異性，并附單獨的靶值單。

4.儲存條件及有效期

根據(jù)產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等穩(wěn)定性研究結(jié)果，對產(chǎn)品的儲存條件及有效期做以下說明：

4.1說明產(chǎn)品的儲存條件及有效期，如：2—8℃、-18℃以下保存的有效期限，避免/禁止冷凍等。如有其他影響穩(wěn)定性的條件如光線、濕度等也必須說明。

4.2如果打開包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或組分的儲存條件及有效期也必須注明。

5.適用儀器

如適用儀器為酶標儀則需給出對酶標儀配置的要求，除酶標儀以外的其他儀器則需寫明其具體型號。

6.樣本要求

重點明確以下內(nèi)容：

6.1明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說明對采血管和抗凝劑的要求，其他樣本應(yīng)說明樣本采集、處理及保存方式。

6.2說明在樣本采集過程中，采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對實驗造成的影響。

6.3明確樣本處理方法、樣本的運送和保存條件及保存期限（短期、長期）等，冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。如有需要，應(yīng)對高于檢測范圍樣本的稀釋方法進行規(guī)定。

7.檢驗方法

詳細說明實驗操作的各個步驟。

7.1實驗條件：實驗環(huán)境的溫度、濕度等注意事項，檢驗試劑及樣本復(fù)溫等要求。

7.2試劑準備及其配制方法、注意事項。

7.3待測樣本的預(yù)處理方法、步驟以及注意事項。

7.4明確樣本檢測的操作步驟。

7.5校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制方法。對需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦儀器的校準周期。

7.6質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。建議在本部分注明“如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測報告。”如質(zhì)控不合格應(yīng)采取糾正措施。

7.7結(jié)果計算：說明校準曲線擬合方式和結(jié)果計算方法。

8.參考區(qū)間

應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選人群的區(qū)域特征，建議注明“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間。”

9.檢驗結(jié)果的解釋

對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋。

9.1分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明何種情況下需要進行重復(fù)檢測，詳述在重復(fù)檢測時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等。

9.2超出檢測范圍的樣本怎樣報告結(jié)果，如要得到準確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

9.3由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結(jié)果，因而在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋。系列監(jiān)測中如果改變試劑類型，則應(yīng)進行額外的連續(xù)性檢測并與原有試劑結(jié)果進行平行比較，以重新確定基線值。

10.檢驗方法局限性

對胰島素測定可能存在的限制性因素進行說明或警示。

10.1不得作為患者病情評價的唯一指標，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

10.2接受胰島素治療的患者，可能會產(chǎn)生抗胰島素抗體，以及胰島素自身抗體陽性的患者，其抗體會干擾胰島素的測定。

10.3嗜異性抗體或類風(fēng)濕因子等對檢測結(jié)果的影響。

10.4內(nèi)源性干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。

10.5抗凝劑對檢測結(jié)果的影響。

11.產(chǎn)品性能指標

對產(chǎn)品的主要性能指標進行描述。

12.注意事項

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

12.1有關(guān)人源組分（如有）的警告，如試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

12.2建議實驗室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。

12.3對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進行處理。

12.4有關(guān)實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。

12.5僅用于體外診斷，一次性使用的提示語。

13.標識的解釋

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。如沒有，本項可以缺省。

14.參考文獻

注明引用的參考文獻，并在說明書相應(yīng)內(nèi)容處標注參考文獻編號。參考文獻的格式參考論文規(guī)范要求。

15.基本信息

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求編寫。

16.醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

17.說明書核準日期及修改日期

注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。產(chǎn)品說明書可根據(jù)《體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2016〕117號）進行相應(yīng)內(nèi)容的修改。

三、審查關(guān)注點

（一）技術(shù)要求中性能指標的設(shè)定及其檢驗方法是否不低于相關(guān)行業(yè)標準的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及其格式是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標及其結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定，是否滿足本指導(dǎo)原則中分析性能評估的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否與說明書聲稱一致。

（五）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床試驗機構(gòu)的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）相關(guān)規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫單位

重慶醫(yī)療器械質(zhì)量檢驗中心。